Mulholland Drive é uma estrada que atravessa a região serrana a Oeste de Hollywood. Nessa estrada, um acidente de carro faz com que uma jovem mulher perca completamente a memória, acabando por se refugiar na casa onde vive Betty, uma outra jovem que foi para a cidade a fim de tentar singrar no mundo do cinema. Ali, ela identifica-se como Rita, mas assume não saber se é realmente esse o seu nome. Juntas, vão tentar descobrir a verdade acerca de Rita, numa história de amor, ciúme, sucesso e fracasso, onde tudo é silêncio, sonho e ilusão... e nada, realmente nada, é o que parece ser.
