De serie draait om de vriendschap van vier Afro-Amerikaanse vrouwen in verschillende fasen van hun leven. Ze onderzoeken de vele beproevingen waarmee de meeste vrouwen tegenwoordig worden geconfronteerd, zoals relaties, familie, vrienden en andere actuele kwesties die de meeste vrouwen zullen interesseren. Of het nu gaat om het overwinnen van een scheiding, het vinden van een carrière of het zoeken naar ware liefde, Girlfriends zorgt voor humor.
