Tammy bliver fyret fra sit job og opdager, at hendes mand er hende utro på sammen dag. For at komme væk fra det hele tager hun på en road trip med sin bedstemor Pearl (Susan Sarandon). Tammy opdager dog snart, at Pearl er en stordrikkende hvirvelvind, der bander og svovler og får dem rodet ind alle mulige og umulige situationer.
